2006年3月，李宇春发行首张EP《宇你在一起》，限量发行84310张，其中收录了由高晓松作词、张亚东制作的首支单曲《冬天快乐》，该单曲创造了网络付费下载1秒钟超过200份订单，上线20天净赚60万人民币的记录，李宇春也成为中国首位试行歌曲网络付费下载的歌手。3月10日，李宇春在成都首次举办“WhyMe”演唱会，其个人的品牌演唱会由此确立。5月，李宇春在上海大舞台举办不插电演唱会，成为第一位未发行专辑即可举办万人演唱会的歌手。9月，李宇春首张录音室专辑《皇后与梦想》上市，并在北京展览馆举行了首唱会，专辑年度销量达到137万张，获得卓越网2006年度音乐畅销总榜冠军；并拿下比利时iTunes流行音乐类付费下载第2名。凭借这张专辑，李宇春获得了MusicRadio中国TOP排行榜、中国歌曲排行榜、音乐风云榜、中国原创音乐流行榜、全球华语歌曲排行榜、新加坡金曲奖、劲歌王等多个音乐颁奖典礼的最受欢迎新人、最受欢迎女歌手、最佳女歌手、最具影响力女歌手等23个年度女歌手奖项，李宇春进入华语乐坛一线歌手行列。同年，李宇春在福布斯中国名人榜总排名中位列第6，歌手第1，被编委会收录进中国《中学生百科全书》，还成为登上中国邮票票面的首位中国内地歌手，并凭借突出表现，在大学毕业前夕被母校四川音乐学院授予川音最高荣誉奖。
2007年，李宇春发行第二张专辑《我的》，预售突破20万张，获得当当网唱片销售排行榜冠军，并拿下比利时iTunes流行音乐类付费下载第3名。凭借这张专辑二度蝉联MusicRadio中国TOP排行榜和中国歌曲排行榜最受欢迎女歌手奖，并获得中国原创音乐流行榜最佳女歌手、百度娱乐沸点年度最具号召力歌手等多个音乐颁奖典礼的年度女歌手奖项。
2008年，李宇春先后发行了精选专辑《N+1Evolution》和第三张专辑《少年中国》。《少年中国》是李宇春独立企划的第一张概念唱片，主打中国风，该专辑被中国移动指定为2008年主推奥运专辑，成为卓越网2008年度唱片销售排行榜冠军，并拿下比利时iTunes流行音乐类付费下载第1名，精选专辑《N+1Evolution》则拿下当当网年度唱片销售冠军。专辑同名曲《少年中国》以2028549次的单月下载量获得无线首发最高销量奖。李宇春凭此专辑三度蝉联MusicRadio中国TOP排行榜和中国歌曲排行榜最受欢迎女歌手奖，并获得东南劲爆音乐榜最受欢迎和最佳双料女歌手等多个音乐颁奖典礼的年度女歌手奖项，还获得在马来西亚举办的第6届MTV亚洲大奖（MTV ASIA AWARD）中国最受欢迎歌手的国际奖项。
2009年，李宇春开始尝试音乐创作。在第四张专辑《李宇春》中，李宇春贡献了9首作词、8首作曲，共计10首原创作品，专辑发行后获得卓越网、当当网2009年度华语唱片销售排行榜冠军。在移动无线音乐首发后，《李宇春》数字版下载量达到8666226次，获得年度最高销量奖，其中由李宇春词曲创作的《下个，路口，见》彩铃月下载量达到200多万次。
2010年，李宇春携手导演徐克主演了中国首部3D实景拍摄贺岁电影《龙门飞甲》，塑造了盗宝女匪首顾少棠一角。影片在中国内地最终取得了5.65亿的票房成绩。同年，李宇春还携手导演刘伟强主演了音乐电影《序幕》。在福布斯中国名人榜总排名中位列第16位，中国内地歌手第1位。年底，李宇春正式成立个人工作室，全方位规划发展个人事业版图。
2011年，3月，李宇春在武汉成功举行了第六届WhyMe演唱会，武汉奥体中心1.3万座可售门票限量VIP3分钟售空，门票1个半小时售空。同年，李宇春携手监制陈可辛、导演刘伟强主演了热血青春古装武侠3D贺岁电影《血滴子》，塑造了中国影史第一位女血滴子瓜尔佳·穆森一角，并演唱了由周杰伦作曲、方文山作词的电影主题曲《刀锋偏冷》。影片最终取得了7172万的票房成绩。年底，李宇春以360975929网络支持率位列百度全球明星人气榜第1位，获得《新周刊》大时代锐仕勋章，成为首位头像登上福利彩票的大陆歌手，还以中国歌手身份登上《环球人物》杂志封面，当选2001-2010影响世界人物，同时当选法国《观点》杂志亚洲最美20人。
2012年，李宇春发行了第六张专辑《再不疯狂我们就老了》，凭此专辑六度蝉联中国歌曲排行榜最受欢迎女歌手、五度蝉联MusicRadio中国TOP排行榜最受欢迎女歌手、三度蝉联全球华语音乐榜中榜最受欢迎女歌手，并获得东方风云榜最佳女歌手等多个音乐颁奖典礼年度女歌手奖项，还在韩国MAMA颁奖典礼上获得亚洲最佳歌手的国际奖项，获奖当晚成为韩国占有80%搜索份额的naver网站搜索量最高的明星。
2013年，1月，李宇春成为首位登上意大利《VOGUE》（2013年开年刊）的华语女歌手。5月，李宇春受官方组委会邀请踏上法国戛纳国际电影节红毯。6月，李宇春受邀出席了Karl Lagerfeld上海《The Little Black Jacket》摄影展，成为卡尔老佛爷镜头下的首位亚洲女歌手。随后，李宇春在巴黎街头为香奈儿拍摄了年度时尚宣传大片。7月，李宇春携手谢霆锋、陈坤、陶晶莹共同坐镇湖南卫视《快乐男声》全国总决赛评委席。
2014年，5月19日，李宇春二度受邀赶赴第67届法国戛纳国际电影节压轴亮相闭幕式红毯，并作为唯一华人女星受官方组委会邀请担当颁奖嘉宾，用中、英、法三种语言与伊朗导演阿巴斯颁发最佳短片奖。同月，李宇春在摩纳哥举行的第22届WMA世界音乐大奖（World Music Awards）上获得大中华区最高销量奖，成为首位获得国际唱片业协会IFPI官方认证最高销量的中国内地歌手。7月31日，李宇春发行第七张专辑《1987我不知会遇见你》，贡献了5首作词、1首作曲，共计6首原创歌曲。李宇春还凭借此专辑成为中国国内首位通过微信预购唱片的歌手，上线仅9天，超过2万5千张订单，互动乐迷逾90万人，覆盖人群达300万人以上。根据中国内地市场销售统计机构信诺榜发布的2014年度唱片销量排行榜，《1987我不知会遇见你》获得2014年度唱片销量总冠军。8月21日，李宇春获得2014APEC最杰出女性奖，成为首位获此奖项的亚太文艺界女性。9月28日，李宇春受好友国际时装设计师Riccardo Tisci邀请，首次出席巴黎时装周并观赏了纪梵希2015春夏时装秀。
2015年，3月，受国际时装设计师王大仁及卡尔·拉格斐邀请，赴巴黎时装周观赏巴黎世家Balenciaga和香奈儿Chanel2015秋冬大秀。4月初，李宇春受邀为美国梦工场动画电影《疯狂外星人》女主角小钱进行首次跨界配音工作。4月11日，李宇春获得新浪娱乐15周年突出贡献奖。5月5日，李宇春受好友纪梵希全球设计总监Riccardo Tisci邀请出席纽约大都会艺术博物馆慈善舞会（The Met Gala），红毯造型被美国《W》Magazine评为十大最美造型之一。5月22日，李宇春第三次受邀出席戛纳电影节并受邀参加美国艾滋病研究基金会慈善晚宴（amfAR Canne Gala），红毯造型被国际知名时尚网站RCFA评为年度最佳造型前五。
2016年1月，李宇春全新单曲《野蛮生长》正式发行，随后李宇春WhyMe十年演唱会荣获乐视音乐“年度十大现场”，缔造500万人在线观看记录，创行业之最，同时该演唱会DVD荣获2015年度京东音乐销量排行榜总冠军。1月8日，李宇春携手刘德华献唱电影《澳门风云3》主题曲《恭喜发财2016》和插曲《打雀英雄传》。2月8日，由李宇春主演的电影《澳门风云3》公映，影片在中国内地最终取得了11.72亿的票房成绩。3月4日，Givenchy纪梵希官方宣布，将为全球代言人李宇春推出限量款球鞋Givenchy CL Sneaker，这是Givenchy史上首次为艺人打造专属sneaker，以纪念李宇春演艺事业第一个精彩十年。3月7日，李宇春出席巴黎时装周并观赏了纪梵希2016秋冬女装大秀。3月28日，李宇春首登《T Magazine》封面。5月14日-15日，李宇春第四度受邀出席法国戛纳电影节，并受邀参加开云集团Women in Motion主题晚宴，其红毯造型被收入了《名利场》网站评选的戛纳最佳着装图集。
2017年，9月10日，李宇春三度登上2017年度BoF500全球时尚权力榜。9月20日，李宇春受邀出席米兰时装周观赏Gucci2018春夏大秀。10月1日，李宇春作为唯一的中国面孔受邀在香榭丽舍大街为巴黎欧莱雅走秀，同时，音乐作品《Dance to the music》作为秀场音乐在现场响起。11月1日，李宇春新专辑《流行》开启预售，7小时突破500万销售额。11月7日，新专辑《流行》正式发布，首日销量突破50万张，销售额达到1000万元，专辑创下最快突破钻石唱片、双钻石唱片、殿堂金钻唱片三项记录。12月1日，李宇春在北京举办《流行》首唱会。本年度，李宇春获今日头条、酷狗音乐、爱奇艺等颁奖礼的最具影响力歌手、最佳女歌手、年度女歌手等奖项。