Nature子刊：小脑深部电刺激在卒中后慢性运动康复中应用的I期试验
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缺血性卒中会为个人及其家庭带来毁灭性后果，同时也会产生很高的社会和经济负担。尽管卒中的预防和治疗已经取得了重大进展，但急性期后的情况却非如此。在诸多努力和投入之下，这一阶段的技术进展仍然较为缓慢。即使有了当代的技术，高达50%的卒中幸存者还是经历着卒中后慢性功能障碍，且通常需要他人的帮助才能完成日常生活活动。
神经可塑性是一种证明充分的现象，与自发性或治疗驱动的卒中后运动功能逐渐改善有关。此前，一种新型侵入式外科治疗方法被提出并研究，目的是在大脑缺血性和创伤性损伤后增加神经可塑性程度和时间窗。具体而言，这种方法需要持续刺激小脑齿状核（DN），通过激活稳健的内源性DN-丘脑皮质通路，调控神经活动和患侧皮质兴奋性。过去几十年间，这一方法的中心设想在猫科动物、啮齿类动物、非人类原始动物模型以及人类的侵入/非侵入式广泛电生理调查中得到了证实。
研究共纳入15名患者，平均年龄57.4±6.5岁（范围48~70岁），Fugl-Meyer上肢运动功能评定量表（FM-UE）平均评分22.9（±6.2）分。符合条件的患者在术前12~36个月首次出现了单侧大脑中动脉区域缺血性卒中，并伴有中度至重度的慢性上肢偏瘫。3名患者被归类至“筛查失败”，在手术前退出研究。
主要终点是DN-DBS治疗的安全性和可行性。试验期间，进行手术的12名患者中均未发生设备故障或研究相关的严重不良事件；共记录了51例不良事件，其中21例被认为与研究相关。值得注意的是，患者未出现出血、感染、死亡或围手术期严重并发症。
次要终点是运动障碍和功能变化结果，其评估主要聚焦于5个关键时间段的变化：（1）术前vs术后（第1月vs第0月）；（2）阶段1后2个月，即仅进行康复治疗的基线期（无DBS：第3月vs第1月）；（3）DBS+康复治疗的实验阶段（第8~12月vs第4月）；（4）阶段3后2个月，即结束DBS后的康复持续期（“+2”月vs第8~12月）；（5）长期随访阶段，即实验阶段终止后10个月（“+10”月vs第8~12月）。
结果显示，阶段1期间，所有患者样本的FM-UE下降中值为0.5分（不显著），同时证明了外科植入手术的安全性。阶段2中，患者出现了中值为3分（P=0.004）的轻微改善。而后，DN-DBS+康复治疗阶段又得到了7分的改善（P=0.0005）。在为期2个月的阶段4，患者需持续进行物理康复治疗，同时DBS逐渐减弱（阶段4第1个月每周减弱25%）并停止（第2个月），期间FM-UE没有进一步变化（FM-UE中位变化=0；不显著）。最后，整个队列在长期随访结束时FM-UE评分中值仍保持不变，证明了先前实现的治疗相关获益具有持久性。
由于障碍减少和功能改善都是患者恢复的重要指标，研究者还使用手臂运动能力测试（AMAT）评估了手术和治疗相关的变化，以便了解障碍减少是否与功能改善有关。值得注意的是，在FM-UE改善的同时，功能能力（0.34分；P=0.0010）和行动质量（0.45分；P=0.0005）子评分也有明显改善。
此外，事后分析表征了患者入组时远端运动功能保留程度对障碍和功能的治疗相关变化的影响。结果显示，在DBS+康复治疗阶段，入组时至少有部分远端运动功能保留的患者（P；n=7），其FM-UE得到了中值为15分的改善，而入组时远端运动功能无保留的患者（NP；n=5；P=0.007）仅有3分改善。
治疗时间的影响方面，研究者试图在这一小规模样本中确定卒中后DN-DBS治疗的开始时间是否会影响改善程度。他们发现，治疗开始时间与DBS+康复治疗阶段的FM-UE评分变化并无关联；患者在卒中发作3年后的结果也显示出了DN-DBS带来的巨大影响。
最后，研究者还利用18F-氟代脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层成像/计算机断层扫描（PET/CT），表征了实验治疗阶段前后的患侧病灶周围皮质代谢变化，并对比了阶段2结束时与阶段4后半程的数据。结果显示，病灶周围的代谢发生了显著的队列水平变化，大多数运动相关皮质发生了亚区代谢变化。这些结果与临床前数据一致，证实了DN-DBS对卒中后晚期患侧皮质重组的影响。
综上，这项I期研究首次证明了DN-DBS用于卒中后慢性偏瘫患者的安全性和可行性，DBS+康复治疗阶段也显示出了令人鼓舞的康复效果和神经生理学相关改善。这一新兴的干预方法已经展现出了转化的潜力，有望调节神经可塑性重组幅度、恢复患者功能，并将治疗时间窗推后至功能障碍的晚期阶段。
通讯作者、美国克利夫兰诊所神经学研究所所长、功能神经外科查尔斯和克里斯蒂娜·卡罗尔家族讲席教授André Machado博士等表示，“利用神经可塑性的潜力并调节其程度和时机仍是医学的主要前沿之一，具有巨大的发展空间，这也一直是我们小组的研究重点。小脑DN可以促进卒中影响区域周围大脑皮质的重组，增加大脑皮质的活动水平和新陈代谢，并增进新的突触形成和长时程增强表达，即一种神经可塑性过程。”
对于DN-DBS在首次人类卒中后康复期患者试验中显示出的安全性和可行性，Machado博士说道，“这项研究的结果令患者感到宽慰，因为他们在卒中发作1年多甚至3年后一直经历着功能障碍。研究为我们提供了潜在的机会，让我们能够在卒中康复的慢性阶段，对康复治疗进行亟需的改善。对于有治疗缓解的入组患者来说，他们的生活质量受到了显著影响。”
第一作者、美国克利夫兰诊所临床学者研究所的Kenneth Baker博士表示，“目前尚无有效的方法来改善成千上万卒中幸存者的物理康复结果。这项研究发现，DBS配合物理康复治疗可以改善相关患者的活动能力，包括卒中发作后超1年的患者以及运动改善大多没有进展的患者。这告诉我们，该研究值得在更大规模的患者样本中做进一步调查。”
“我们看到，参与这项研究的患者恢复到了入组前从未达到的功能和独立水平，”Machado博士补充道：“这是一项规模较小的研究。下一步，我们将开展II期临床试验，目前已经开始在克利夫兰诊所招募患者。我们期待下一阶段试验能扩大研究范围。”
加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院神经病学系教授、加州康复研究所研究的医学主任Steven Cramer博士评论说，“到了2023年，卒中后功能障碍患者在治疗和促进恢复方面的选择还很有限。这项研究提供了有关小脑深部电刺激方面令人振奋的安全性和临床疗效数据，以及有利的PET生物标志物数据。”
然而Cramer博士也指出，“这是一项规模相对小的研究，且并未设置对照臂，因此这种治疗现在应进入临床II期对照试验进行测试。”
Baker KB, Plow EB, Nagel S, et al. Cerebellar deep brain stimulation for chronic post-stroke motor rehabilitation: a phase I trial [published online ahead of print, 2023 Aug 14]. NatMed.2023;10.1038/s41591-023-02507-0. doi:10.1038/s41591-023-02507-0