追根溯源， 最早的美洲居民来自亚洲。在冰河时期，如今的白令海峡所在之处是一个狭窄的陆桥，美洲大陆在此与亚欧大陆相连。一些亚洲部落在追逐猛犸象等猎物的过程中，已不知不觉来到 了新的大陆，成为美洲最早的居民—印第安人 (Indians)*。在随后的几千年中，他们由北到南， 分散在广袤的美洲大地上，形成了数目众多的部落，产生出形态各异的文化。
在早期的印第安人中，最著名的是拉丁美洲的三大印第安族群—玛雅 (Maya)、阿兹特克(Aztec)、印加 (Inca)。玛雅人曾广泛生活在现墨西哥的东南部和危地马拉与伯利兹等国家境内， 在距今一千多年前，他们就已创造出了高度发达的文化，其天文、历法、建筑、农业技术在当时的世界上属于先进之列。公元 10 世纪之后，玛雅文化逐渐衰落。15 世纪起，墨西哥中部地区 的阿兹特克人在吸收玛雅文化的基础上，建立了兴盛一时的阿兹特克帝国。在同一时期，生活 在今秘鲁境内的印加人也迅速崛起，形成南美洲最强大的印第安帝国，鼎盛时期的人口超过 1 千万。从规模和体制上看，阿兹特克与印加都已是较大的国家，拥有多个城市，文化也相当发达。
北美洲同样也有印第安人生活。如今的美国境内仍留存有一些古代印第安人的遗迹。例如，在五大湖地区发掘出的铜制工具和武器，距今已有五千年以上的历史。美国西南部留有一些普韦布洛人 (Pueblo) 古村落的遗址，在两千年前，他们已经开始种植玉米，引水灌溉。其中，最有名的是科罗拉多州的阿纳萨齐人 (Anasazi，他们是普韦布洛人的祖先 ) 遗址，以宏伟的崖居建筑闻名。在美国中部的密西西比河流域，则留有众多的古印第安“筑墩人”(mound builders) 遗址，即人工修建的大土丘。例如俄亥俄州的霍普威尔 (Hopewell) 文化遗址，从空中俯瞰，呈现出清晰的蛇、鸟、椭圆等各种形状，十分壮观，反映出霍普威尔人的建筑趣味与才能。密苏里州境内的卡俄基亚土墩群，以巨大的金字塔状土墩著称。
但总体而言，相比拉丁美洲，北美洲印第安部落的规模要小得多而且非常分散，文化与生活方式具有高度的多样性。当英国人到达北美之时，他们将面对的“印第安人”，并不是一个统一的群体，而是众多星罗棋布的、语言与习俗均不相同的印第安部落。其中规模较大的是五大湖地区的易洛魁联盟，它由莫霍克 (Mohawk)、塞内卡 (Seneca)等五个易洛魁民族 (Five Nations of Iroquois) 组建而成。他们居住于纽约州及现加拿大南部，拥有相对发达的体制，主要经营农耕。在欧洲人到来之前，印第安人普遍过着安居乐业、与大自然和谐共处的生活。
1492 年哥伦布 (Christopher Columbus) 发现美洲后，西班牙人首先开始了对拉丁美洲，即南美与中美洲的征服与殖民。西班牙征服者(conquistadores) 凭借武器上的优势，加上对印第安人的欺骗与挑唆，迅速横扫了拉丁美洲。阿兹特克、印加帝国分别被科尔特斯与皮萨罗率领的小股军队所征服。西班牙人在征服后对印第安人进行了大肆屠杀，行径之残暴甚至连英法都不齿。此外，印第安人对欧洲人带来的天花等传染病没有免疫力，大量死于疫病。短短几十年间，美洲大地人口锐减。据推测，白人到达美洲之后，屠杀和疾病造成的印第安人死亡人数在 1 千万左右。
在印第安人日渐减少的同时，越来越多的西班牙人开始移民拉丁美洲。与后来的英国相比，西班牙人在美洲的殖民更具掠夺性。初期，他们最大的目标是攫取金银等贵金属，其后才转向种植业等生产活动。为了利用美洲的人力资源，
西班牙采取残酷的“监护征赋”(encomienda) 制度，这是一种变相的奴隶制，大量印第安人被“监护人”强迫劳动，其残酷程度比后来美国南方的黑人奴隶制有过之而无不及，很多印第安人因不堪劳苦而自杀。
出于掠夺性的殖民动机，西班牙人不像后来的英国人一样重视殖民的可持续性，以家庭为单位的移民较少，很多西班牙人与当地各种族妇女结合，形成了多样化的混血后代。此外，相当一部分来到美洲的西班牙人是传教士，他们热衷于给印第安人洗脑，诱使甚至强迫他们信教。
除了在拉美进行掠夺，西班牙人也曾进入北美洲的南部地区。例如，在 1560 年代，西班牙人就曾来到北美东南部的佛罗里达，建立了圣奥古斯丁 (St. Augustine)，这是欧洲人在北美地区建立的第一个殖民点。西班牙人还进入现美国西南部地区，对当地的普韦布洛 (Pueblo)人进行传教。结果，这些印第安人没有拒绝基督教，但也未放弃自己的传统信仰，而是把基督教作为一个补充。他们在坚持本民族传统的神灵与图腾之外，同时也相信上帝。
在西班牙人后不久，欧洲的另一航海大国葡萄牙也开始进军美洲。1494 年，罗马教皇钦定的《托尔德西里亚斯条约》(Treaty ofTordesillas) 为西班牙和葡萄牙在南美的势力范围划分了界限，葡萄牙获得了南美洲东北角的一大片土地，即现在的巴西地区。16 世纪中期以后，得益于葡萄牙人运来的大量非洲奴隶，巴西的种植园经济开始迅速发展，成为重要的产糖区。
欧洲人在殖民美洲的过程中，带来了新的农作物和家畜，如小麦、甘蔗、柑橘、香蕉、马、牛、羊、猪等，特别是马和车轮的引入 ( 印第安人没有发明轮子 ) 大大改变了美洲人的生活。同时，美洲大陆的一些特产也传至欧洲，如土豆、玉米、番茄、烟草、花生等，同样对欧洲人的生活也产生了重要影响。两块大陆之间的这种动植物甚至疾病的互相传播被称为“哥伦布交换”(Columbian Exchange)。
在欧洲，天主教掌控下的暗无天日的中世纪逐渐结束了。德国人马丁·路德 (Martin Luther) 和法国人加尔文 (Calvin) 开始发起宗教改革，即新教 (Protestant) 运动。新教传到英国， 被广为接受，成为英国的国教 (Anglican Church)。新教英国的实力在 16 世纪不断壮大，对信奉天主教的西班牙逐渐形成挑战。西班牙是当时欧洲最强大的国家，尤其是它的海军傲视群雄，哥伦布发现新大陆以及随后对美洲的掠夺标志着其国力达到巅峰。日渐崛起的英国与西班牙在经济、政治、宗教等多方面都存在矛盾。1587 年，英国议会出示证据，催促伊莉莎白女王以叛国的罪名处死了自己的表姐—信仰天主教的苏格兰女王玛丽，更激起了西班牙的愤怒。1588 年，西班牙召集起它强大的“无敌舰队”进攻英国。英国海军奋起迎击，有勇有谋再加上天气的帮忙，打败了西班牙人。“无敌舰队”的覆灭，是西班牙由盛转衰的开始。而英国自此战胜利后，顺风顺水，逐渐发展成为欧洲首强。与此同时，英国新教徒内部也开始分化。有些人对宗教提出了新的看法，主张净化教会与人性，重视工作与家庭，反对把过多的时间、精力和金钱放到宗教活动上。这些人因其清洁、净化教会的主张而被称为清教徒 (Puritans)。清教徒在英国被看作是异端，受到了一定的迫害。不同时期的英国统治者，对清教徒的宽容度不同，因此他们受到的迫害是断断续续的。清教徒内部也逐渐产生分化，有些人相对平和，不主张与英国国教彻底决裂，而是寄希望于改革英国国教，被称为公理会 (Congregationalists) ；有些则比较极端，主张脱离英国国教，自立门户，被称为分离派 (Separatists)。伊莉莎白女王登基后，清教徒的日子越来越不好过，分离派里的一些人开始考虑离开英国。
同时，在 16 世纪下半叶，英国、法国、荷兰的工业与商业贸易日益发达。荷兰拥有当时世界上最大的商船队，通过贸易而非西班牙式的掠夺创造财富。英国的经商之风也十分盛行，商贸公司开始大量涌现。这些公司以一种新的形式—联合股份公司 (joint-stockcompany) 成立，由多个投资者参与，这样既获得了资本集中的优势，又降低了每个股东的风险，是现代企业的始祖。后来在北美殖民地影响颇大的东印度公司，就是这类公司中的一家。
出于扩展业务的需要，一些商贸公司开始资助航海活动，寻找新的市场或线路。同时，英国王室也鼓励航海家们积极探寻新的土地。
在 1580 年前后， 英国船队几次到达北美， 并进行了移民尝试。其中，女王的宠臣罗利爵士成为北美探险活动的主要领袖。为了表达他对未婚的伊莉莎白女王的崇敬，他把所到之地命名为弗吉尼亚 (Virginia)。
1587 年，罗利的船队把一大批英国人送到罗阿诺克岛 (Roanoke，位