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在欧洲人于1497年首次踏上伊斯帕尼奥拉岛Hispaniola（现为海地和多米尼加共和国）以及1517年到达大陆之后的几十年中，情况发生了变化。欧洲人将麻疹，天花，流感和布氏鼠疫带到了整个大西洋彼岸，给土著居民带来了毁灭性的后果。
我们以数据为依据的最新最佳估计是，到1600年代初，死亡人数将达到5600万人，占哥伦布前土著人口的90％，当时约占全球人口的10％。 这使“大死亡”成为全球人口中最大的人类死亡事件，绝对数量上仅次于第二次世界大战。第二次世界大战造成8000万人死亡，占当时全球人口的3％。
威廉·M·丹尼万（William M. Denevan）写道：“美国的发现之后可能是世界历史上最大的人口灾难。” 一些学者的研究提供了（哥伦布）前美洲的人口估计，至1492年时其人口高达1.12亿，而另一些人的估计则为人口低至800万。 无论如何，到1650年，当地人口减少到不足600万。即减少了95%。
美国初期原住民分布，美国内政部地质调查报告（1970，公共领域图片）
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