1、阿德里安六世（1522年–1523年在位），本名阿德里安·弗洛里松·博延斯，1459年生于荷兰乌得勒支，是迄今唯一一位荷兰籍教皇。他出身平民家庭，早年以神学才华崭露头角，曾任鲁汶大学教授、神圣罗马帝国皇帝查理五世的导师。
2、1516年被任命为西班牙托尔托萨主教，以清廉简朴著称。1522年因意大利枢机主教团内斗而意外当选教皇，成为自1378年以来首位非意大利裔教皇。其低微出身与道德主义倾向与文艺复兴教廷的奢靡格格不入，注定其改革尝试将以悲剧收场。
3、阿德里安六世雷厉风行的改革得到了查理五世的全力支持，一是因为他正是查理五世小时候的老师，师生二人彼此非常信任；二是两个人都坚信对宗教改革运动最好的应对办法不是镇压，而是天主教革自己的命，把自己改造好了，新教徒们自然就会偃旗息鼓，迷途知返了。
4、阿德里安六世上任后立即推行激进改革：削减教廷开支，禁止枢机主教豢养私兵，整顿圣职买卖，甚至公开承认“教廷的腐败是宗教改革的根源”。他解散利奥十世的艺术项目，遣散冗余官员，试图恢复教会的宗教本质。然而，阿德里安六世因缺乏政治盟友和本土支持，多数政策仅停留在纸面。
5、面对新教崛起，阿德里安六世采取温和策略，派特使参加1522年纽伦堡帝国会议，承诺惩处腐败教士并召开全体宗教会议。但他拒绝承认路德派的“因信称义”教义，导致谈判破裂。同时，他试图联合欧洲君主对抗奥斯曼帝国，但各国忙于内战无暇响应。
6、阿德里安六世的禁欲主义与罗马的文艺复兴文化激烈冲突。他取消节日庆典，关闭剧院，遣散艺术家，导致民众抗议。罗马人讥讽其荷兰口音与简朴作风，称他为“修道院长的教皇”。在位仅20个月后，他因疟疾去世，临终前悲叹：“世间最不幸之事，莫过于成为教皇。”
7、被改革折腾得够呛、惊魂未定的枢机主教们决定再选一个美第奇，这就是克莱芒七世。克莱门特七世（1523年–1534年在位），本名朱利奥·德·美第奇，1478年生于佛罗伦萨，是“豪华者”洛伦佐之弟朱利亚诺的私生子。
8、克莱芒七世的性格和堂兄利奥十世迥然不同，他是私生子出身，他的父亲朱利亚诺被谋杀时他才刚刚满月，所以他是个极度缺乏安全感的人。意大利历史学家圭恰迪尼对他的评价是：“阴郁孤僻，极其谨小慎微，非常有自制力。如果不是因为胆小怕事，也许本能成就一番事业。”
9、在1520年代的意大利，教皇国面临着复杂的政治和军事局势。米兰和那不勒斯同时落到了查理五世手中，对于教皇国来说面临南北夹击的最差结果。1523年克莱芒七世继位后，冒险与法国结盟，希望把米兰交到法国手中，以形成两大国在意大利的均势。
10、这个策略的目标是好的，但问题是作为策略他大大低估了查理五世的强大。1525年应克莱芒七世之邀卷土重来的法国国王弗朗索瓦一世在帕维亚战役中被查理五世的军队俘虏，被迫签署条约，承认米兰归查理五世，并割让勃艮第南部地区。
11、然而，弗朗索瓦一世回到法国后，声称自己是在被迫状态下签署条约，因此不承认条约的有效性。他继续派军队进攻米兰，试图重新夺回控制权。
13、因为这些士兵中有许多是路德派新教徒，他们对天主教徒怀有深深的敌意，因此这次劫掠不仅是为了掠夺财富，还夹杂着宗教仇恨，导致了极其残酷的暴行。在罗马之劫中，罗马城遭受了严重的破坏和屠杀。罗马当时的人口不足六万，而在攻陷后的第一天就有约8000人被杀害。
14、教皇克莱芒七世在这场劫难中被迫逃亡，他化装成普通教士逃到了翁布里亚的山区。在此期间，他接待了来自英格兰的使者，这些使者请求教皇批准亨利八世与王后凯瑟琳离婚。然而，由于凯瑟琳是查理五世的姨妈，吓破胆的克莱芒七世根本不敢冒犯查理五世，因此拒绝了这一请求。这一拒绝导致英格兰脱离天主教，成立了自己的国教。
15、克莱芒七世的犹豫和不作为不仅加剧了罗马的灾难，还影响了天主教会对宗教改革运动的回应。查理五世本是虔诚的天主教徒，如果克莱芒七世当时选择与他合作，可能有机会镇压宗教改革运动。然而，由于克莱芒七世的犹豫，宗教改革运动得以继续发展，新教诸侯成立了施马尔卡尔登联盟，局势变得不可逆转。
16、克莱芒七世在位期间虽然对罗马民众和教会造成了很大伤害，但他却成功地维护了美第奇家族的利益。1529年，克莱芒七世与神圣罗马帝国皇帝查理五世达成和解，并为查理五世举行加冕礼。作为回报，查理五世帮助美第奇家族恢复了对佛罗伦萨的统治，并把私生女嫁给了美第奇家族的亚历山德罗。
17、亚历山德罗是洛伦佐二世的私生子，但有传言称他的真正父亲是克莱芒七世。克莱芒七世在去世前，将洛伦佐二世的独生女凯瑟琳嫁入法国王室，这进一步提升了美第奇家族的地位和影响力。
18、1534年，克莱芒七世去世。美第奇家族对佛罗伦萨的统治一直持续到1737年。这个家族甚至吞并了锡耶纳，并于1569年被教皇升格为托斯卡纳大公。美第奇家族最后一位成员安娜在去世前规定，家族的艺术藏品永远不得离开佛罗伦萨，这为文艺复兴运动画上了一个圆满的句号。